2022 年， 公司开始了一项 CRISPR 基因编辑疗法的首次人体试验，该疗法有望使大多数人从中受益，基因编辑也可能已准备好走向大众。

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我们知道许多关于健康的基本常识：均衡饮食、规律运动和减轻压力，可以帮助我们减少心脏病发作的风险。但如果你可以选择接种“疫苗”呢？这里说的不是典型的疫苗，而是一种改变你的 DNA 以提供终身保护的疫苗？

研究人员表示，这一愿景离我们并不遥远。基因编辑技术的进步，尤其是 CRISPR 技术，可能很快就会使之成为可能。最开始，CRISPR 技术被用来简单地切割 DNA。如今，它正在作为一种改变现有遗传密码的方法进行测试，甚至可以通过将全新的 DNA 片段或整个基因插入某人的基因组来进行测试。

这些新技术意味着 CRISPR 技术可能有助于治疗更多的疾病，尤其是那些非遗传性疾病。例如，2022 年 7 月，公司启动了一项基于 CRISPR 的疗法试验，该疗法试图改变遗传密码以永久降低胆固醇水平。

第一位接受治疗的人是来自新西兰的志愿者，他有高胆固醇的遗传风险，并且已经患有心脏病。 公司的联合创始人兼高级科学顾问基兰·穆苏努鲁（）认为，这种方法几乎可以帮助任何人。

该疗法通过永久关闭编码一种名为 PCSK9 的蛋白质的基因来发挥作用，目前的认知是，该蛋白质在维持血液中的胆固醇水平方面发挥作用。

说：“即使你的胆固醇水平正常，然后选择通过关闭 PCSK9 来使胆固醇水平更低，这也会降低心脏病发作的风险。这是一个适用于几乎任何人的通用策略。”

CRISPR 的进化

虽然研究人员仍在实验室培养皿和动物上探索创新方法，但 CRISPR 疗法已经迈入人体试验阶段。考虑到该技术大约在 10 年前首次用于细胞基因组编辑，目前我们看到的是一项惊人的成就。

加州大学圣地亚哥分校的亚历克西斯·科莫尔（）说：“迈向临床阶段的进展非常快速。”此前，她曾开发一些 CRISPR 基因编辑的新形式。

基因编辑治疗方法通过直接改变基因组中的 DNA 来发挥作用。第一代 CRISPR 技术本质上是对 DNA 进行切割，这个过程通常会阻止有害的基因突变产生影响。

较新形式的 CRISPR 的工作方式略有不同比如碱基编辑，有人将其描述为“CRISPR 2.0”，该技术针对 DNA 中被称为碱基的核心构建块。

组成 DNA 的有四种碱基：A、T、C 和 G。CRISPR 2.0 技术可以将一个碱基字母转换为另一个碱基字母，而不是切割 DNA。碱基编辑可以将 C 换成 T，或者将 A 换成 G。“它不再像剪刀，而更像是铅笔和橡皮擦，” 说。

从理论上讲，碱基编辑应该比 CRISPR 基因编辑的原始形式更安全。因为 DNA 没有被切割，所以意外切除重要基因或 DNA 以错误的方式重组在一起的可能性较小。

公司在降胆固醇治疗中就使用了碱基编辑，其他几种实验疗法也是如此。例如，一家名为的公司正在使用这种方法为镰状细胞病和其他疾病创造潜在的治疗方法。

还有更精准的基因编辑技术先导编辑（Prime Editing），又被称为“CRISPR 3.0”。这种技术允许科学家替换 DNA 片段或插入新的遗传密码组，这项技术只诞生了几年，仍在动物身上进行实验和探索，但它的潜力巨大。

主要原因在于，先导编辑极大地扩展了选项。CRISPR 1.0 和 2.0 依旧有些限制，你只能在切割 DNA 或改变单个字母有用的情况下使用它们。而到了 3.0，先导编辑技术可以让科学家将全新的基因插入到基因组中。

这将把更多的遗传疾病作为潜在目标。“如果你想纠正超出碱基编辑范围的特定突变，先导编辑是你唯一的选择，”说。

如果先导编辑有效，它可能是革命性的。一百个患有某种疾病的人可能受到各种遗传因素的影响，但插入一个校正基因可能会治愈所有这些问题。

“如果你能插入一个全新的、正常的基因，那么你原本带有什么突变可能并不重要，” 说，“你只要放入一份能够正常工作的基因版本，就足够了。”

总之，这些新形式的 CRISPR 基因编辑技术可以极大地拓宽基因编辑治疗的范围，使它们有可能被更多的人使用，并用于更广泛的疾病。

目标疾病甚至不一定是由基因突变引起的。事实上，甚至一些较早的 CRISPR 方法也可用于靶向并非由基因引起的疾病。根据 Musnuru 的说法， 公司永久地降低胆固醇的疗法仅是 CRISPR 疗法的第一个例子，它还有办法让大多数成年人受益。

基因疫苗

公司使用的方法，涉及交换编码 PCSK9 蛋白的基因中的碱基字母。这会让该基因关闭，因此产生的蛋白质要少得多。由于 PCSK9 蛋白在维持（与动脉阻塞相关的）低密度脂蛋白胆固醇水平方面发挥着重要作用，因此胆固醇水平也会下降。

说，在实验中当老鼠和猴子接受这种治疗时，它们的血液胆固醇水平在几天内下降了大约 60% 到 70%。“一旦下降，它就保持在那个水平，”他补充道。该公司预计其首次人体临床试验将持续数年。

如果试验成功，他们将继续进行更大规模的试验。这种治疗方法必须得到美国食品和药物管理局的批准，然后医生才能开具处方。“任何 CRISPR 疗法距离真正被批准使用，还需要一段时间，”说。

但在未来，他说我们或许能够使用相同的方法，来保护人们免受高血压和糖尿病的侵害。

美国加州大学圣地亚哥分校的 说，用基于 CRISPR 的治疗方法来预防阿尔茨海默氏症或许也是可行的。但她警告说，编辑健康人的基因组在伦理上是模棱两可的，对于其他方面健康的人来说，有可能是一场“不必要的豪赌”。

“如果我在未来有机会编辑我的肝细胞以降低胆固醇，我可能会拒绝，”她说，“我想保持我的基因组原样，除非有问题。”

加拿大西蒙菲莎大学研究新技术法律和伦理影响的塔尼亚·布贝拉（）指出，任何新疗法都必须至少与现有疗法一样安全。“很多药物都有副作用，但不同之处在于，通过使用药物医生可以改变患者的用药方式，”她说，“但使用基因疗法，我不知道该怎么做。”

任何基因编辑治疗方案的价格和安全性，将决定它是否真的能帮助大众，说：“我认为，相对于非常简单的胆固醇药片，我很难相信像 CRISPR 这样的基于基因的治疗方案，会更安全、有效或便宜。”但她承认这些治疗可能会变得更便宜，而且“一步到位”的方法可能会吸引许多人。

表示，CRISPR 的首次人体试验，将重点放在了几乎没有选择的罕见病患者身上，背后的理由十分充分：“这些人是最需要帮助的人。虽然扩大 CRISPR 的应用令人兴奋，但我们有道德义务在帮助普通大众之前帮助那些人。”

支持：Ren

原文：

https://www.technologyreview.com/2023/01/19/1067074/next-for-crispr/