出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

(资料图片仅供参考)

编辑 | 陈伊凡

头图 | 视觉中国

人类攻破“老年痴呆症”的美梦又碎了？

11月27日，期刊Science曝出一例65岁阿尔茨海默病女性患者死亡病例，部分研究者认为她的死亡与仑卡奈单抗（Lecanemab）有关。这已经是第二例疑似与该药有关的死亡病例。

仑卡奈单抗是渤健与卫材共同开发的治疗阿尔茨海默病的抗体药物，针对β淀粉样蛋白的可溶性“原纤维”起效——这种物质就是形成阿尔茨海默病人脑内斑块的早期“原材料”。

由于阿尔茨海默病成因一直成谜，研究者也很难达成一致，就形成了很多假说，主流假说包括：β淀粉样蛋白（简称Aβ）假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说等。仑卡奈单抗的理论基础就是Aβ假说。

Aβ假说尽管饱受争议，但是基于这一假说研发Aβ单抗却是近年来最受企业、研究者和监管部门认可、最具潜力的阿尔茨海默病治疗药物。因为相关研发项目进度最快，而且从数据上看确实令人鼓舞。

比如：就在2个多月前，渤健和卫材刚刚公布全球三期临床试验达到终点的消息，该药将轻中度阿尔茨海默病的认知衰退减缓了27%。这大大提振了人们对该药成功的信心，该药也被视为人类距离攻破老年痴呆症最近的一次尝试。但如今，这些努力似乎随着这起死亡病例，付诸东流。

受此负面消息影响，渤健公司股价当日大跌4.34%，卫材的股价跌破10%。

所以患者出现脑出血而死亡的原因真的与仑卡奈单抗有关吗？Aβ单抗这个方向是否还有希望？阿尔兹海默病治疗何时才能迎来曙光？

新一代“神药”陷致死疑云

根据Science报道，前述65岁患者是在急诊诊断中风并接受抗凝血药（TPA）治疗后，出现大脑外层大量出血后死亡的。

接诊的芝加哥西北大学医学中心对患者进行尸检，结果发现有大量淀粉样蛋白沉积。这被认为是“广泛性脑淀粉样血管病（CAA）”的特征，也就是淀粉样蛋白沉积取代了血管壁平滑肌。

该院的神经病理学家鲁道夫·卡斯特拉尼等研究者认为，在每两周接受仑卡奈单抗治疗后，药物从大脑中剥离了淀粉样蛋白，同时也导致了血管发炎和弱化，这时候使用抗凝血药物，就容易导致脑出血。

图为血管显微照片显示了淀粉样斑块（蓝色）如何取代血管平滑肌（红色）。研究人员认为，血管膜（绿色）在抗Aβ治疗后发炎、变弱，变得容易出血了。

来自：Science

10月份报道的一例仑卡奈单抗三期试验受试者死亡病例，也疑似是仑卡奈单抗与抗凝血药相互作用导致的死亡。这名80多岁的男性患者服用了阿哌沙班——这是一种抗凝血药物，卫材在试验的不良反应报告中承认，这种药可能是导致脑出血的原因之一。

阿尔茨海默病又称老年痴呆症，患者会忘记最近的事情、忘记回家的路、忘记亲人，直至失去自理能力、死亡。该疾病给全球带来每年数千亿美元的经济、社会负担，至今仍无药可治。相应的药物研发也是企业一直啃不动的骨头，这些年砸进去的资金高达数千亿美元。

仑卡奈单抗所处的Aβ单抗是这个赛道中跑得最快的一组选手，而且眼看着就要“出线”了。

可是，现在这一组成了“死亡”之组。

11月14日，罗氏的同类产品Gantenerumab三期临床试验宣告失败——两项三期临床试验未能改善患者认知功能下降的速度。这是第一款进入临床的Aβ抗体，历经了16年研发以失败告终。

这些都给新一代的Aβ单抗药物治疗阿尔茨海默研发的前景蒙上了阴影。

事实上，仑卡奈单抗的致死风险，早有隐忧。

9月，渤健和卫材刚刚公布三期试验成功的消息，Science就已经刊发文章，提醒企业关注该药的五大问题，其中之一就是脑出血。

有研究者指出，药物作用于大脑，不仅在清除致病的Aβ蛋白，也在和老年人常用的抗凝血药“打架”。“这将是一个大问题。”圣路易斯华盛顿大学的神经学家乔伊·斯奈德曾向Science如此表示。

在9月份卫材和渤健公布的仑卡奈单抗临床试验数据中，提到了使用该药的患者中，有12.5%到17%的“淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)”发生率。其中，脑出血发生率是最高的，达到17%，而安慰剂组只有8.7%，且两组出现症状的患者比例是7:2。

11月29日The New England Journal of Medicine刊出了由卫材和渤健资助的一项研究的报告，结果显示：在达到终点的三期试验中，接受仑卡奈单抗治疗的898名受试者中，有5人出现了脑部的大出血；安慰剂组897名受试者中，有1人出现了脑部的大出血。

这也就意味着，大多数老年患者将面临一种血液稀释剂（仑卡奈单抗）叠加另一类血液稀释剂（治疗中风时所用药物）而引起脑出血风险。使用仑卡奈单抗药物的患者，同时使用临床常用的抗凝剂“组织型纤溶酶原激活剂(TPA)”，容易形成双倍打击。

据Science报道，患者在接受抢救时，“身体就像着火了一样”，她一直尖叫，需要七八个人才按得住。她去世后，医生向家属感叹：“从未见过在这种情况下出现如此大规模的出血”。

尽管两次卫材都否认了患者死亡与药品的关系，但也承认要确定仑卡奈单抗的有效性和安全性还需要“更长的试验”。

仑卡奈单抗——这一曾经的“希望之星”，如今前途未卜。

图为仑卡奈单抗三期临床试验中的不良事件情况。其中，ARIA-E为脑水肿、ARIA-H为脑出血。

来自：The New England Journal of Medicine

药企的极限挑战

世界卫生组织（WHO）2021年数据显示，阿尔茨海默病在全球有5500万患者。到2050年这个数字将增长一倍以上，达到1.39亿人。背后每年仅治疗、照护成本就在6000亿美元以上，未来将达到万亿级别。

阿尔茨海默病因为患者越来越多、负担持续加重、迟迟没有真正有效的药物上市，已经成了令准入方、支付方、患者、企业都备加关注的领域。对效果明显、安全性可控药物的期待，几乎到了望眼欲穿的地步。

因此，即便是有一点希望的产品，FDA（美国食品和药品管理局）是宁可“冒天下之大不韪”也要批准上市的。

在这一领域，FDA确实已经捅过一次“马蜂窝”。渤健开发的第一个Aβ单抗Aducanumab（阿杜卡玛单抗），就是FDA顶着专家组几乎一致反对的压力，由FDA高层力排众议予以通过的。然而，这种在监管部门看来已经“非常接近成功”的阿尔茨海默用药，在药物经济学家和部分医生来看，作用有限，且价格昂贵。

且不说有效性方面的争议，就是安全性上，已有试验表明，阿杜卡玛单抗也有造成脑水肿等问题的风险。一项研究显示，使用该药的患者中约40%出现了大脑肿胀的问题，其中12%可能成为重症。

为此，FDA还要求企业给药品贴上标签，提醒临床医生注意监测脑水肿问题（ARIA-E，淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/积液）。

但因为研发投入巨大，该药的定价高达每年5.6万美元，折合人民币约为40万元。作为需要长期服用的药物，这对家庭和医保支付体系，都是沉重的负担。

美国临床与经济评价研究所(ICER)曾直接指出，该药的价格定在每年2500美元到8200美元，才有成本效益。至少需要降价85%。

也就是说，阿杜卡玛单抗的定价这么高，实际的收益却微乎其微。

与昂贵的价格相比，该款药收效甚微这样的评价，导致商业保险公司，不愿意为这款药买单，个人又无力支付，这些都导致这款药商业化道路受阻远，上市一年多时间销售额仍在百万美元级别。

而对于一款研发投入巨大的重磅药，起码年销售额要达到几千万美元甚至上亿美元，企业才能收回成本。故而，阿杜卡玛单抗在上市半年时间后，就面临退市风险了。

这也意味着，获批上市并非意味着就获得了成功，如果没有确凿的证据，证明其有效、安全性可控，还是很难打开市场。

对于具体产品来说，闯过了FDA这一关反而才是开始，市场的检验才是真正的挑战。

阿尔茨海默病的有效药物还有希望研发成功吗？

从Science的报道中也可以看出，实际上该患者的死亡是否与仑卡奈单抗有关仍然存在争议，有待进一步调查。按照FDA此前的承诺，在2023年1月6日前，他们需要就该药是否批准上市给出答复。

这意味着，这个“烫手的山芋”又落到了FDA的手里。仑卡奈单抗是否会重蹈覆辙，仍未可知。

攻破老年痴呆还可以期待吗？

从产业的角度看，无论仑卡奈单抗能否获批上市，阿尔茨海默病用药研究的“军备竞赛”都有白热化的趋势。

政府研究机构和企业都投入了大量资金。美国药物生产与研发协会（简称RhRMA）2018年公布的一项研究报告显示，1998年至2017年间，仅全球33家药企，就在阿尔茨海默病药研发领域烧了6000多亿美元。

这么多钱砸下去，表面上看仍一无所获。但是从专业的角度看，人类已经在无限接近“攻克”阿尔茨海默病了。

美国FDA药品审评研究中心临床药理审评部定量药理学审评室前主任、朗来科技CEO王亚宁博士曾在同写意直播间等多个行业交流活动上指出，虽然都叫Aβ药物，但是包括阿杜卡玛单抗、仑卡奈单抗，以及罗氏的Gantenerumab在内的药品已经是新一代的Aβ抗体药物了。

这些药物与以往失败的药物相比，最关键的差别就是降低Aβ的“量”已经大大增加了。“量变足够大才能导致质变”。仑卡奈单抗的全球三期临床试验结果，也确实在一定程度上证明了早期清除淀粉样蛋白对减缓病症发展的好处。但如果考虑到同时服用抗血凝药物，那就是另外一个故事了。

除了Aβ单抗赛道，在阿尔兹海默症治疗上还有其他选手吗？

在Aβ单抗赛道上，除了渤健、卫材、罗氏，还有礼来、恒瑞的管线尚无定论。此外，Tau蛋白药物、基因疗法等临床试验，也都在推进中。在先驱们纷纷折戟、受挫之后，礼来的Aβ抗体药Donanemab就成了下一个“希望之星”，目前该药三期临床正在进行中，预计2023年初将有分晓。

对于企业来说，阿尔茨海默病用药研发就像一场极限挑战，哪怕研发周期长、成功率低，但广阔的市场，使得巨头们宁可白白烧钱，也不肯放过任何可能性。如果错失机会，就会丧失广大市场。更糟糕的是，对手可能占领这个战场。

从这个意义上讲，无论遇到多少挫折，至少跨国巨头们是不会轻易放弃这一赛道的。

就在陆续有阿尔茨海默病用药坏消息传出来的情况下，跨国药企百时美施贵宝还是花了9600万美元投资了一家相关的早期生物技术公司。这家叫做Cajal的公司在阿尔茨海默病领域的研究，还在“发现潜在靶点”阶段。

在人类征服阿尔茨海默病的战场上，没有巨头和小公司的差异，所有深厚的经验积累、荣耀的过去，统统一文不值。毕竟，对于一个成因至今仍然成谜的病症，要成为最后的赢家，除了资金、技术积累，也许还要寄希望于基础研究有更多新的突破。

最终“出线”的那一个，无论是巨头还是创业公司，很可能占据大部分市场，而最终走到研发终点的那些公司，又将如何改变新药研发的技术轨迹？